第一代抗组胺药由于具有明显的嗜睡、镇静等不良反应，影响用药者的日常生活和学习与工作，已越来越不适应现代快节奏的生活。第二代抗组胺药虽无中枢镇静作用，但具有心脏毒性。1986～1996 年世界卫生组织在17个国家对第二代抗组胺药的不良反应进行分析发现，应用氯雷他定的患者有 106例出现不同类型的心律失常，13例出现猝死；西替利嗪有19例出现心律失常，2例出现猝死。临床上迫切需求一种新型安全有效的抗组胺药。第二代抗组胺药的代谢物，如果无中枢镇静作用、无心脏毒性、药物相互作用少，可以发展成为第三代抗组胺药。地氯雷他定（商品名芙必叮）是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，它不经肝脏 (CYP3A4)代谢直接起效。笔者就其作用特点临床应用及安全性做一综述。

    1　作用特点

    1.1　抗过敏作用强　地氯雷他定高选择性地与H, 受体特异结合，在目前已知的抗组胺药物中，其与 H₁受体的结合能力最强，具有显著的抗H₁受体作用。其在抑制组胺诱导的小鼠足肿胀方面比氯雷他定强4倍。地氯雷他定在纳摩尔水平抑制炎性细胞因子从刺激过的人类肥大细胞和嗜碱细胞的释放，此类因子包括IL-3，IL-6, TNF-α, GM-CSF等，此抑制作用比地塞米松、西替利嗪强。

    1.2　起效快、药效持久　地氯雷他定本身具有活性，吸收良好，起效时间不到30 min。口服后约3h 达到最大血药浓度，单剂量给药时c-为3.98 ng- mL^-1，清除率为114～201 L·h^-1。一项以过敏性鼻炎患者为对象的临床起效时间研究证明，地氯雷他定比现有的抗组胺药起效都要快，其平均起效时间为28.45 min，而氯雷他定和咪唑斯汀为1h，西替利嗓为2 h 半衰期为24 h左右，作用持久。

    2　临床应用

    包括慢性特发性尊麻疹、常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病。此外，还可缓解寒冷性荨麻疹的症状。

    2.1　治疗过敏性鼻炎（AR）　随着对在早期和晚期过敏反应中起独特作用的特异介质如组胺、前列腺素D2，白三烯C4, IL-3，IL-8，ICAM-1等认识的增加，出现了许多针对过敏级联的治疗路线。地氯雷他定能在此级联的多个位点上有效地抑制炎症介质的释放，从而阻止AR的各种症状（如鼻塞等）。 Bachert关于地氯雷他定治疗过敏性鼻炎在解除鼻塞方面的疗效的评价结果表明，治疗d2 17％患者鼻塞症状减轻，且疗效持续至用药结束。

    2.2　治疗慢性特发性尊麻疹（CIU）Ring等临床试验表明，地氯雷他定6h内能使CIU患者瘙痒的发生频率降低75%。国内以南京医科大学附属第一医院和复旦大学附属华山医院皮肤科牵头进行的地氯雷他定对CIU的临床试验，应用地氯雷他定首剂2和4周后，以最大风团大小、风团数量、瘙痒以及总症状评分，患者评分最高能提高80%，表明地氯雷他定对CIU有很好的疗效。

    3　安全性

    3.1　无心脏毒性　药物过量服用或肝功能不良以及一些药物的相互合用会使药物血药浓度升高，从而阻滞心脏钾离子通道引起心室复极延缓、QT时间延长进而发生致死性室性心律失常导致死亡。地氯雷他定不阻滞心脏钾离子通道，不引发一系列的心脏反应。Kreutner等对地氯雷他定的心脏安全性做了一系列试验。分别给小鼠口服地氯雷他定4 和12 mg·kg^-1，豚鼠25 mg·kg^-1，猴子12 mg·kg^-1，结果血压、心率、心电图（PR, QRS,QTc间期）无明显变化。Banfield等以地氯雷他定口服常规剂量的9 倍（45 mg·kg^-1）对健康志愿者作试验，发现各项心电图指标均无异常改变。

    3.2 无中枢镇静作用给小鼠地氯雷他定300 mg ·kg^-1，运动肌张力无改变，无震颤抽搐及运动失调行为；而阿司咪唑则出现自主神经和神经肌肉活动抑制。同时汽车驾驶试验结果表明，与苯海拉明比较，地氯雷他定对驾驶员驾驶技能的指标亦无影响作用。

    3.3　药物相互作用少　肝细胞P₄₅₀酶代谢的抑制会显著升高血药水平，增加不良反应的危险。咪唑类抗真菌药或大环内酯抗生素与特非那定或阿司咪唑并用，曾引起严重的心律失常和死亡。而地氯雷他定不经过P₄₅₀代谢，故P₄₅₀抑制剂不影响该药的代谢。Banfield等试验表明，地氯雷他定与阿奇霉素、红霉素合用时，无相互作用发生。

    3.4　对肝、肾功能不全者安全性　好给予严重肝肾功能损害的患者服用地氯雷他定45 mg·kg^-1，共10 d,可升高患者的C_max和AUC,但未见显著的不良反应。5 mg·kg^-1剂量对肝衰竭患者是安全的。

    3.5　对儿童安全性好　Bloom等随机给予过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹患者地氯雷他定糖浆 1.25 mg·kg^-1（2～5岁）,5 mg·kg^-1（6～11岁）或相应剂量的安慰剂，结果表明地氯雷他定糖浆对2～5岁过敏性鼻炎或CIU儿童患者是安全的，患者的不良反应、心电图和临床试验室指标与安慰剂组均无显著差异。

    3.6　无食物禁忌　地氯雷他定不影响P糖蛋白（P- glycoprotein, P-gp）对药物的转运，故无食物禁忌，可以与牛奶、果汁同服。研究表明地氯雷他定与葡萄袖汁合用不改变受试者的C_max和AUC,同样的受试者在非索非那定与葡萄袖汁合用时，吸收率减少了 30%。健康受试者空腹或在餐后服用地氯雷他定后，药物的药效学和生物利用度相似。因此，地氯雷他定可安全地在餐后或空腹服用。

    综上所述，地氯雷他定是新型第三代抗组胺药，具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。许多临床试验也已经证实了地氯雷他定对成人或儿童的AR和CIU的疗效和安全性，有着良好的应用前景。

作 者	；
刊 名
英文期刊名	CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS
关键词
分类号
栏目名称	新药述评
DOI号	10.3321/j.issn:1003-3734.2005.12.034